Start und Ziel der Mille Miglia ist traditionellerweise Brescia in der Lombardei. Hier wurde der erste Große Preis von Italien ausgetragen. Als dieser 1922 auf den neu errichteten Kurs in Monza wechselte, riefen Motorsport-Enthusiasten des Brescia Automobile Club die Mille Miglia ins Leben, die 1927 zum ersten Mal ausgefahren wurde. Zu den Initiatoren gehören einige junge Rennfahrer wie Franco Mazzotti Bianchelli, Graf Aymo Maggi di Gradella und das Parlaments-Mitglied Alfredo Giarratana.
Das erste Rennen über 1.628 Kilometer gewannen Ferdinando Minoia und Giuseppe Morandi auf OM (Officine Meccaniche) mit einer Durchschnittsgeschwindigkeit von 77,238 km/h. Seither ist die Startnummer "1" für einen OM reserviert. Schon drei Jahre später betrug die Durchschnittsgeschwindigkeit mehr als 100 km/h. Den ewigen Rekord stellten 1940 Huschke von Hanstein und Walter Bäumer mit 166,69 km/h auf einem BMW 328 Touring Coupé auf. Wendepunkt des dreitägigen Oldtimerrennens ist Rom, wo ungefähr die Hälfte der insgesamt 1.000 Meilen - rund 1.600 Kilometer - erreicht ist.
